Go raibh maith agat as cuairt a thabhairt ar nature.com. Tá tacaíocht theoranta do CSS sa leagan brabhsálaí atá in úsáid agat. Chun an taithí is fearr a fháil, molaimid duit an leagan is déanaí den bhrabhsálaí a úsáid (nó an modh comhoiriúnachta a mhúchadh in Internet Explorer). Ina theannta sin, chun tacaíocht leanúnach a chinntiú, ní bheidh stíleanna ná JavaScript san áireamh ar an suíomh seo.
Sintéiseadh clóiríd siontóin 3-(anthracen-9-il)-2-cianóacriloil 4 agus úsáideadh é chun réimse comhdhúile heitreaciclacha an-ghníomhacha a shintéisiú trína imoibriú le núicléafílí nítrigine éagsúla. Rinneadh tréithriú críochnúil ar struchtúr gach comhdhúile heitreaciclacha sintéisithe ag baint úsáide as anailís speictreascópach agus eiliminteach. Léirigh deich gcinn de na trí chomhdhúile déag heitreaciclacha nua éifeachtúlacht spreagúil i gcoinne baictéir atá frithsheasmhach in aghaidh ildrugaí (MRSA). Ina measc, léirigh comhdhúile 6, 7, 10, 13b, agus 14 an ghníomhaíocht fhrithbhaictéarach is airde le criosanna coiscthe gar do 4 cm. Mar sin féin, léirigh staidéir dugaireachta móilíneacha go raibh gaol ceangailteach difriúil ag na comhdhúile le próitéin cheangailteach peinicillin 2a (PBP2a), príomhsprioc le haghaidh friotaíochta MRSA. Léirigh roinnt comhdhúile ar nós 7, 10 agus 14 gaol ceangailteach agus cobhsaíocht idirghníomhaíochta níos airde ag an suíomh gníomhach de PBP2a i gcomparáid leis an ligand quinazolinone comhchriostalaithe. I gcodarsnacht leis sin, bhí scóir dugaireachta níos ísle ag comhdhúile 6 agus 13b ach léirigh siad gníomhaíocht fhrithmhiocróbach shuntasach fós, agus na luachanna MIC (9.7 μg/100 μL) agus MBC (78.125 μg/100 μL) is ísle ag comhdhúil 6. Léirigh anailís dugaireachta idirghníomhaíochtaí tábhachtacha lena n-áirítear nascadh hidrigine agus cruachadh π, go háirithe le hiarmhair ar nós Lys 273, Lys 316 agus Arg 298, a aithníodh mar idirghníomhaíochtaí leis an ligand comhchriostalaithe i struchtúr criostail PBP2a. Tá na hiarmhair seo riachtanach do ghníomhaíocht einsímeach PBP2a. Tugann na torthaí seo le fios gur féidir leis na comhdhúile sintéisithe a bheith ina ndrugaí gealladh fúthu i gcoinne MRSA, rud a aibhsíonn an tábhacht a bhaineann le dugaireacht mhóilíneach a chomhcheangal le bith-asaí chun iarrthóirí teiripeacha éifeachtacha a aithint.
Sna chéad chúpla bliain den chéid seo, díríodh iarrachtaí taighde go príomha ar nósanna imeachta agus modhanna nua, simplí a fhorbairt chun roinnt córas heitreaciclach nuálacha a bhfuil gníomhaíocht fhrithmhiocróbach acu a shintéisiú ag baint úsáide as ábhair thosaithe atá ar fáil go héasca.
Meastar gur ábhair thosaithe tábhachtacha iad comhpháirteanna aicrilinítríle chun go leor córas heitreaciclach suntasach a shintéisiú toisc gur comhdhúile thar a bheith imoibríocha iad. Thairis sin, tá díorthaigh chlóiríd 2-cianóacriloil in úsáid go forleathan le blianta beaga anuas chun táirgí ríthábhachtacha a fhorbairt agus a shintéisiú i réimse na bhfeidhmchlár cógaseolaíochta, amhail idirmheánacha drugaí1,2,3, réamhtheachtaithe gníomhairí frith-VEID, frithvíreasacha, frithailse, antibacterial, frithdhúlagráin agus frithocsaídeacha4,5,6,7,8,9,10. Le déanaí, tá aird mhór tarraingthe18,19,20,21 ar éifeachtúlacht bhitheolaíoch antraicéine agus a dhíorthaigh, lena n-áirítear a n-airíonna antaibheathacha, frithailse11,12, antibacterial13,14,15 agus feithidicídeacha16,17. Taispeántar na comhdhúile frithmhiocróbacha ina bhfuil comhpháirteanna aicrilinítríle agus antraicéine i bhFígiúirí 1 agus 2.
De réir na hEagraíochta Domhanda Sláinte (EDS) (2021), is bagairt dhomhanda ar an tsláinte agus ar an bhforbairt í friotaíocht in aghaidh ábhar frithmhiocróbach (AMR)22,23,24,25. Ní féidir othair a leigheas, rud a fhágann go mbíonn siad san ospidéal níos faide agus go mbíonn gá le drugaí níos costasaí, chomh maith le méadú ar an mbásmhaireacht agus ar an míchumas. Is minic a bhíonn teip ar chóireáil ionfhabhtuithe éagsúla mar thoradh ar easpa ábhar frithmhiocróbach éifeachtach, go háirithe le linn ceimiteiripe agus máinliachtaí móra.
De réir thuarascáil 2024 na hEagraíochta Domhanda Sláinte, tá Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA) agus E. coli san áireamh i liosta na pataiginí tosaíochta. Tá an dá bhaictéar frithsheasmhach in aghaidh go leor antaibheathach, mar sin is ionfhabhtuithe iad atá deacair a chóireáil agus a rialú, agus tá géarghá le comhdhúile frithmhiocróbacha nua agus éifeachtacha a fhorbairt chun aghaidh a thabhairt ar an bhfadhb seo. Is frithmhiocróbacha aitheanta iad Antraicéin agus a dhíorthaigh ar féidir leo gníomhú ar bhaictéir Ghram-dhearfacha agus Ghram-dhiúltacha araon. Is é aidhm an staidéir seo díorthach nua a shintéisiú ar féidir leis dul i ngleic leis na pataiginí seo atá contúirteach don tsláinte.
Tuairiscíonn an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte (EDS) go bhfuil go leor pataiginí baictéaracha frithsheasmhach in aghaidh antaibheathach iolracha, lena n-áirítear Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA), cúis choitianta ionfhabhtaithe sa phobal agus i suíomhanna cúram sláinte. Tuairiscítear go bhfuil ráta mortlaíochta 64% níos airde ag othair a bhfuil ionfhabhtuithe MRSA orthu ná iad siúd a bhfuil ionfhabhtuithe atá so-ghabhálach in aghaidh drugaí orthu. Ina theannta sin, tá riosca domhanda ag baint le E. coli toisc gurb é colistin an líne chosanta dheireanach i gcoinne Enterobacteriaceae atá frithsheasmhach in aghaidh carbapenem (i.e., E. coli), ach tá baictéir atá frithsheasmhach in aghaidh colistin tuairiscithe le déanaí i roinnt tíortha. 22,23,24,25
Dá bhrí sin, de réir Phlean Gníomhaíochta Domhanda na hEagraíochta Domhanda Sláinte maidir le Frithsheasmhacht in aghaidh Ábhair Fhrithmhiocróbacha26, tá géarghá le frithmhiocróbacha nua a aimsiú agus a shintéisiú. Tá acmhainneacht mhór antraicéine agus aicrilinítríle mar ghníomhairí frithbhaictéaracha27, frithfhungacha28, frithailse29 agus frithocsaídeacha30 curtha chun cinn i bpáipéir iomadúla foilsithe. Maidir leis seo, is féidir a rá gur iarrthóirí maithe iad na díorthaigh seo lena n-úsáid i gcoinne Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA).
Spreag athbhreithnithe litríochta roimhe seo sinn chun díorthaigh nua a shintéisiú sna haicmí seo. Dá bhrí sin, bhí sé mar aidhm ag an staidéar seo córais heitreaciclacha nua a fhorbairt ina bhfuil codanna antraicéine agus aicrilinítríle, a n-éifeachtúlacht fhrithmhiocróbach agus fhrithbhaictéarach a mheas, agus a n-idirghníomhaíochtaí ceangailteach féideartha le próitéin cheangailteach peinicillin 2a (PBP2a) a imscrúdú trí dugaireacht mhóilíneach. Ag cur leis na staidéir roimhe seo, lean an staidéar seo leis an sintéis, an mheastóireacht bhitheolaíoch, agus an anailís ríomhaireachtúil ar chórais heitreaciclacha chun gníomhairí geallta Staphylococcus aureus (MRSA) atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín a aithint a bhfuil gníomhaíocht chosctha chumhachtach PBP2a acu31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Díríonn ár dtaighde reatha ar shintéis agus ar mheasúnú frithmhiocróbach comhdhúile heitreaciclacha nua ina bhfuil codanna antraicéine agus aicrilinítríle. Ullmhaíodh clóiríd 3-(antraicéin-9-il)-2-cianóacriloile 4 agus úsáideadh é mar bhloc tógála chun córais heitreaciclacha nua a thógáil.
Cinneadh struchtúr chomhdhúil 4 ag baint úsáide as sonraí speictreacha. Léirigh an speictream 1H-NMR láithreacht CH= ag 9.26 ppm, léirigh an speictream IR láithreacht grúpa carbóinile ag 1737 cm−1 agus grúpa cianó ag 2224 cm−1, agus dheimhnigh an speictream 13CNMR an struchtúr molta freisin (féach an chuid Turgnamhach).
Rinneadh sintéis clóiríd 3-(antraicéin-9-il)-2-cianóacriloile 4 trí hidrealú grúpaí aramatacha 250, 41, 42, 53 le tuaslagán hiodrocsaíde sóidiam eatánóil (10%) chun aigéid 354, 45, 56 a thabhairt, a ndearnadh cóireáil orthu ansin le clóiríd tionile ar dabhach uisce chun díorthach clóiríd aicriloile 4 a thabhairt i dtoradh ard (88.5%), mar a thaispeántar i bhFíor 3.
Chun comhdhúile heitreacicliceacha nua a chruthú leis an éifeachtúlacht fhrithmhiocróbach a bhfuiltear ag súil leis, rinneadh imoibriú clóiríd aicile 4 le dénúicleafílí éagsúla.
Rinneadh an clóiríd aigéad 4 a chóireáil le hiodráit hiodráit ag 0° ar feadh uair an chloig. Ar an drochuair, ní bhfuarthas pirazolón 5. Ba dhíorthach aicrilimíde an táirge agus deimhníodh a struchtúr le sonraí speictreacha. Léirigh a speictream IR bandaí ionsúcháin C=O ag 1720 cm−1, C≡N ag 2228 cm−1 agus NH3 ag 3424 cm−1. Léirigh an speictream 1H-NMR comhartha malartaithe singléid de na prótóin oileifíne agus na prótóin NH3 ag 9.3 ppm (féach an Chuid Turgnamhach).
Rinneadh imoibriú ar dhá mhól de chlóiríd aigéid 4 le móil amháin de feinilhidrazín chun díorthach N-feinilacriloilhidrazín 7 a thabhairt i dtáirgeacht mhaith (77%) (Fíor 5). Deimhníodh struchtúr 7 le sonraí speictreascópachta infridhearg, a léirigh ionsú dhá ghrúpa C=O ag 1691 agus 1671 cm−1, ionsú grúpa CN ag 2222 cm−1 agus ionsú grúpa NH ag 3245 cm−1, agus léirigh a speictream 1H-NMR grúpa CH ag 9.15 agus 8.81 ppm agus prótón NH ag 10.88 ppm (féach an chuid Turgnamhach).
Sa staidéar seo, rinneadh imscrúdú ar imoibriú clóiríd aicile 4 le 1,3-dénúicleafílí. Thug cóireáil clóiríd aicile 4 le 2-aimínipiridín i 1,4-dé-ocsán le TEA mar bhun ag teocht an tseomra díorthach aicrilimíde 8 (Fíor 5), agus aithníodh a struchtúr ag baint úsáide as sonraí speictreacha. Léirigh speictrim IR bandaí ionsúcháin cianó ag síneadh ag 2222 cm−1, NH3 ag 3148 cm−1, agus carbóinile ag 1665 cm−1; Dheimhnigh speictrim 1H NMR láithreacht prótóin oileifín ag 9.14 ppm (féach an Chuid Turgnamhach).
Imoibríonn comhdhúil 4 le thioúiré chun pirimidíntión 9 a thabhairt; imoibríonn comhdhúil 4 le thiosemicarbazide chun díorthach tiopirasóil 10 a thabhairt (Fíor 5). Deimhníodh struchtúir na gcomhdhúl 9 agus 10 trí anailís speictreach agus eiliminteach (féach an chuid Turgnamhach).
Ullmhaíodh teitreazine-3-thiol 11 trí imoibriú comhdhúil 4 le tiocarbazide mar 1,4-dénúicleafíl (Fíor 5), agus dearbhaíodh a struchtúr trí speictreascópacht agus anailís eiliminteach. Sa speictream infridhearg, bhí an nasc C=N le feiceáil ag 1619 cm−1. Ag an am céanna, choinnigh a speictream 1H-NMR comharthaí ilphláta prótóin aramatacha ag 7.78–8.66 ppm agus prótóin SH ag 3.31 ppm (féach an Chuid Turgnamhach).
Imoibríonn clóiríd aicriloile 4 le 1,2-dé-aimínbeinséin, 2-aimíntiofeinól, aigéad antranileach, 1,2-dé-aimíneatán, agus eatánólaimín mar 1,4-dénúicleafílí chun córais heitreaciclacha nua a fhoirmiú (13–16).
Deimhníodh struchtúir na gcomhdhúl nua-shintéisithe seo trí anailís speictreach agus eiliminteach (féach an chuid Turgnamhach). Fuarthas díorthach 2-Hiodrocsaifheinilacriolaimíde 17 trí imoibriú le 2-aimínifeanól mar dhéinúicléafíl (Fíor 6), agus deimhníodh a struchtúr trí anailís speictreach agus eiliminteach. Léirigh speictream infridhearg chomhdhúile 17 go raibh na comharthaí C=O agus C≡N le feiceáil ag 1681 agus 2226 cm−1, faoi seach. Idir an dá linn, choinnigh a speictream 1H-NMR comhartha singléid an phrótóin oileifín ag 9.19 ppm, agus bhí an prótóin OH le feiceáil ag 9.82 ppm (féach an chuid Turgnamhach).
Thug imoibriú clóiríd aigéid 4 le núicléafíl amháin (m.sh., eitileamín, 4-tolúidín, agus 4-meatocsa-anilín) i ndiocsán mar thuaslagóir agus TEA mar chatalaíoch ag teocht an tseomra díorthaigh aicrilimíde criostalach glas 18, 19a, agus 19b. Dheimhnigh sonraí eiliminteacha agus speictreacha na gcomhdhúl 18, 19a, agus 19b struchtúir na ndíorthach seo (féach an Chuid Turgnamhach) (Fíor 7).
Tar éis scagadh a dhéanamh ar ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach comhdhúile sintéiseacha éagsúla, fuarthas torthaí difriúla mar a thaispeántar i dTábla 1 agus i bhFíor 8 (féach comhad an fhigiúir). Léirigh na comhdhúile tástáilte go léir céimeanna difriúla coiscthe i gcoinne an bhaictéir Gram-dearfach MRSA, agus léirigh an baictéar Gram-dhiúltach Escherichia coli friotaíocht iomlán i gcoinne na gcomhdhúile go léir. Is féidir na comhdhúile tástáilte a roinnt ina dtrí chatagóir bunaithe ar thrastomhas na crios coiscthe i gcoinne MRSA. Ba í an chéad chatagóir an ceann ba ghníomhaí agus bhí cúig chomhdhúil inti (6, 7, 10, 13b agus 14). Bhí trastomhas na crios coiscthe de na comhdhúile seo gar do 4 cm; ba iad na comhdhúile ba ghníomhaí sa chatagóir seo ná comhdhúile 6 agus 13b. Bhí an dara catagóir measartha gníomhach agus bhí cúig chomhdhúil eile inti (11, 13a, 15, 18 agus 19a). Bhí crios coiscthe na gcomhdhúile seo idir 3.3 agus 3.65 cm, agus an crios coiscthe is mó de 3.65 ± 0.1 cm á thaispeáint ag comhdhúil 11. Ar an láimh eile, bhí trí chomhdhúil (8, 17 agus 19b) sa ghrúpa deireanach leis an ngníomhaíocht fhrithmhiocróbach is ísle (níos lú ná 3 cm). Taispeánann Fíor 9 dáileadh na gcriosanna coiscthe éagsúla.
I measc na n-imscrúduithe breise ar ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach na gcomhdhúl a tástáladh, bhí cinneadh déanta ar an MIC agus an MBC do gach comhdhúil. Bhí na torthaí beagán difriúil (mar a thaispeántar i dTáblaí 2, 3 agus i bhFíor 10 (féach comhad na bhfigiúirí)), agus is cosúil gur athaicmíodh comhdhúile 7, 11, 13a agus 15 mar na comhdhúile is fearr. Bhí na luachanna MIC agus MBC céanna is ísle acu (39.06 μg/100 μL). Cé go raibh luachanna MIC níos ísle ag comhdhúile 7 agus 8 (9.7 μg/100 μL), bhí a luachanna MBC níos airde (78.125 μg/100 μL). Dá bhrí sin, measadh go raibh siad níos laige ná na comhdhúile a luadh cheana. Mar sin féin, ba iad na sé chomhdhúil seo na cinn is éifeachtaí de na cinn a tástáladh, toisc go raibh a luachanna MBC faoi bhun 100 μg/100 μL.
Bhí comhdhúile (10, 14, 18 agus 19b) níos lú gníomhach i gcomparáid le comhdhúile eile a tástáladh mar bhí a luachanna MBC idir 156 agus 312 μg/100 μL. Ar an láimh eile, ba iad na comhdhúile (8, 17 agus 19a) na cinn is lú gealladh fúthu mar bhí na luachanna MBC is airde acu (625, 625 agus 1250 μg/100 μL, faoi seach).
Ar deireadh, de réir na leibhéil lamháltais a thaispeántar i dTábla 3, is féidir na comhdhúile tástáilte a roinnt ina dhá chatagóir bunaithe ar a modh gníomhaíochta: comhdhúile a bhfuil éifeacht bhaictéarach acu (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) agus comhdhúile a bhfuil éifeacht fhrithmhiocróbach acu (6, 13b, 14, 17, 19a). Ina measc, is fearr comhdhúile 7, 11, 13a agus 15, a léiríonn gníomhaíocht mharaitheach ag tiúchan an-íseal (39.06 μg/100 μL).
Léirigh deich gcinn de na trí chomhdhúil déag a tástáladh acmhainneacht i gcoinne Staphylococcus aureus (MRSA) atá frithsheasmhach in aghaidh antaibheathach agus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín. Dá bhrí sin, moltar tuilleadh scagthástála le níos mó pataiginí atá frithsheasmhach in aghaidh antaibheathach (go háirithe aonráin áitiúla a chlúdaíonn baictéir phataigineacha Gram-dhearfacha agus Gram-dhiúltacha) agus giostaí pataigineacha, chomh maith le tástáil cíteatocsaineach a dhéanamh ar gach comhdhúil chun a sábháilteacht a mheas.
Rinneadh staidéir dugaireachta mhóilíneacha chun meastóireacht a dhéanamh ar chumas na gcomhdhúl sintéisithe mar choscóirí ar phróitéin cheangailteach peinicillin 2a (PBP2a) i Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA). Is einsím ríthábhachtach é PBP2a atá bainteach le bithshintéis bhalla cealla baictéarach, agus cuireann cosc ​​an einsím seo isteach ar fhoirmiú balla cealla, rud a fhágann go ndéantar lysis baictéarach agus bás cealla sa deireadh. Tá na torthaí dugaireachta liostaithe i dTábla 4 agus déantar cur síos níos mine orthu sa chomhad sonraí forlíontach, agus léiríonn na torthaí go raibh claonadh láidir ceangailteach ag roinnt comhdhúl do PBP2a, go háirithe iarmhair láithreáin ghníomhacha thábhachtacha amhail Lys 273, Lys 316, agus Arg 298. Bhí na hidirghníomhaíochtaí, lena n-áirítear nascadh hidrigine agus cruachadh π, an-chosúil le hidirghníomhaíochtaí an ligand quinazolinone comhchriostalaithe (CCL), rud a léiríonn cumas na gcomhdhúl seo mar choscóirí cumhachtacha.
Mhol na sonraí dugaireachta móilíneacha, mar aon le paraiméadair ríomhaireachtúla eile, go láidir gurbh é cosc ​​PBP2a an phríomh-mheicníocht a bhí freagrach as an ngníomhaíocht fhrithmhiocróbach a breathnaíodh sna comhdhúile seo. Léirigh na scóir dugaireachta agus luachanna an diall chearnógach meán fréimhe (RMSD) an gaol ceangailteach agus an chobhsaíocht bhreise, rud a thacaíonn leis an hipitéis seo. Mar a thaispeántar i dTábla 4, cé gur léirigh roinnt comhdhúile gaol ceangailteach maith, bhí scóir dugaireachta níos airde ag roinnt comhdhúile (m.sh., 7, 9, 10, agus 14) ná mar a bhí ag an ligand comhchriostalaithe, rud a léiríonn go bhféadfadh idirghníomhaíochtaí níos láidre a bheith acu le hiarmhair láithreáin ghníomhacha PBP2a. Mar sin féin, léirigh na comhdhúile is bithghníomhacha 6 agus 13b scóir dugaireachta beagán níos ísle (-5.98 agus -5.63, faoi seach) i gcomparáid leis na ligand eile. Tugann sé seo le fios, cé gur féidir scóir dugaireachta a úsáid chun gaol ceangailteach a thuar, go bhfuil ról lárnach ag fachtóirí eile (m.sh., cobhsaíocht ligand agus idirghníomhaíochtaí móilíneacha sa timpeallacht bhitheolaíoch) freisin maidir le gníomhaíocht fhrithmhiocróbach a chinneadh. Is suntasach an rud é go raibh luachanna RMSD na gcomhdhúl sintéisithe go léir faoi bhun 2 Å, rud a dheimhníonn go bhfuil a suíomhanna dugaireachta comhsheasmhach ó thaobh struchtúir de le comhréireacht cheangailteach an ligand chomhchriostalaithe, rud a thacaíonn tuilleadh lena n-acmhainneacht mar choscóirí cumhachtacha PBP2a.
Cé go soláthraíonn scóir dugaireachta agus luachanna RMS réamh-mheastacháin luachmhara, ní bhíonn an comhghaol idir na torthaí dugaireachta seo agus gníomhaíocht fhrithmhiocróbach soiléir i gcónaí ar an gcéad amharc. Cé go dtacaítear go láidir le cosc ​​PBP2a mar phríomhfhachtóir a mbíonn tionchar aige ar ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach, tugann roinnt difríochtaí le fios go bhfuil ról tábhachtach ag airíonna bitheolaíocha eile freisin. Léirigh comhdhúile 6 agus 13b an ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach is airde, le trastomhas crios coiscthe de 4 cm agus na luachanna MIC (9.7 μg/100 μL) agus MBC (78.125 μg/100 μL) is ísle, in ainneoin a scóir dugaireachta níos ísle i gcomparáid le comhdhúile 7, 9, 10 agus 14. Tugann sé seo le fios, cé go gcuireann cosc ​​PBP2a le gníomhaíocht fhrithmhiocróbach, go mbíonn tionchar ag fachtóirí amhail intuaslagthacht, bith-infhaighteacht agus dinimic idirghníomhaíochta sa timpeallacht bhaictéarach ar an ngníomhaíocht fhoriomlán freisin. Taispeánann Fíor 11 a suíomhanna dugaireachta, rud a léiríonn go bhfuil an dá chomhdhúil, fiú le scóir cheangailteach réasúnta ísle, fós in ann idirghníomhú le hiarmhair thábhachtacha PBP2a, rud a d'fhéadfadh an coimpléasc coiscthe a chobhsú. Léiríonn sé seo, cé go dtugann dugaireacht mhóilíneach léargas tábhachtach ar chosc PBP2a, nach mór fachtóirí bitheolaíocha eile a chur san áireamh chun tuiscint iomlán a fháil ar éifeachtaí frithmhiocróbacha na gcomhdhúl seo sa saol fíor.
Ag baint úsáide as struchtúr criostail PBP2a (PDB ID: 4CJN), tógadh léarscáileanna idirghníomhaíochta 2T agus 3T de na comhdhúile is gníomhaí 6 agus 13b atá ceangailte le próitéin cheangailteach peinicillin 2a (PBP2a) de Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA). Déanann na léarscáileanna seo comparáid idir patrúin idirghníomhaíochta na gcomhdhúl seo agus an ligand quinazolinone comhchriostalaithe (CCL) ath-dhátaithe, ag béim ar idirghníomhaíochtaí tábhachtacha amhail nascadh hidrigine, cruachadh π, agus idirghníomhaíochtaí ianacha.
Breathnaíodh patrún cosúil i gcás comhdhúil 7, a léirigh scór dugaireachta réasúnta ard (-6.32) agus trastomhas crios coisctheach cosúil (3.9 cm) le comhdhúil 10. Mar sin féin, bhí a MIC (39.08 μg/100 μL) agus a MBC (39.06 μg/100 μL) i bhfad níos airde, rud a léiríonn go raibh tiúchain níos airde ag teastáil chun éifeacht fhrithmhiocróbach a thaispeáint. Tugann sé seo le fios, cé gur léirigh comhdhúil 7 dlúthchleamhnas ceangailteach láidir i staidéir dugaireachta, go bhféadfadh fachtóirí amhail bith-infhaighteacht, glacadh ceallach, nó airíonna fisiciceimiceacha eile a héifeachtúlacht bhitheolaíoch a theorannú. Cé gur léirigh comhdhúil 7 airíonna baictéaricídeacha, ní raibh sé chomh héifeachtach céanna maidir le fás baictéarach a chosc i gcomparáid le comhdhúile 6 agus 13b.
Léirigh comhdhúil 10 difríocht níos suntasaí leis an scór dugaireachta is airde (-6.40), rud a léiríonn dlúthchleamhnas ceangailteach láidir le PBP2a. Mar sin féin, bhí a trastomhas crios coiscthe (3.9 cm) inchomparáide le comhdhúil 7, agus bhí a MBC (312 μg/100 μL) i bhfad níos airde ná comhdhúile 6, 7, agus 13b, rud a léiríonn gníomhaíocht bhaictéaricídeach níos laige. Tugann sé seo le fios, in ainneoin réamh-mheastacháin mhaithe dugaireachta, go raibh comhdhúil 10 níos lú éifeachtach maidir le MRSA a mharú mar gheall ar fhachtóirí teorannaithe eile amhail intuaslagthacht, cobhsaíocht, nó tréscaoilteacht bhocht an scannáin bhaictéaraigh. Tacaíonn na torthaí seo leis an tuiscint, cé go bhfuil ról lárnach ag cosc ​​PBP2a i ngníomhaíocht fhrithmhiocróbach, nach míníonn sé go hiomlán na difríochtaí i ngníomhaíocht bhitheolaíoch a breathnaíodh i measc na gcomhdhúl tástála. Tugann na difríochtaí seo le fios go bhfuil gá le hanailísí turgnamhacha breise agus meastóireachtaí bitheolaíocha domhain chun na meicníochtaí frithmhiocróbacha atá i gceist a shoiléiriú go hiomlán.
Leagann na torthaí dugaireachta móilíneacha i dTábla 4 agus sa Chomhad Sonraí Forlíontach béim ar an ngaol casta idir scóir dugaireachta agus gníomhaíocht fhrithmhiocróbach. Cé go bhfuil scóir dugaireachta níos ísle ag comhdhúile 6 agus 13b ná mar atá ag comhdhúile 7, 9, 10, agus 14, taispeánann siad an ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach is airde. Léiríonn a léarscáileanna idirghníomhaíochta (a thaispeántar i bhFíor 11) go bhfoirmíonn siad bannaí hidrigine suntasacha agus idirghníomhaíochtaí cruachta π le hiarmhair thábhachtacha PBP2a, in ainneoin a scóir cheangailteach níos ísle, ar féidir leo an coimpléasc einsím-coscaire a chobhsú ar bhealach bitheolaíoch tairbheach. In ainneoin na scóir dugaireachta réasúnta ísle de 6 agus 13b, tugann a ngníomhaíocht fhrithmhiocróbach fheabhsaithe le fios gur cheart airíonna eile amhail intuaslagthacht, cobhsaíocht, agus glacadh ceallach a mheas i gcomhar leis na sonraí dugaireachta agus acmhainneacht an choscóra á measúnú. Leagann sé seo béim ar thábhacht staidéir dugaireachta a chomhcheangal le hanailís fhrithmhiocróbach turgnamhach chun acmhainneacht theiripeach comhdhúile nua a mheas go cruinn.
Léiríonn na torthaí seo, cé gur uirlis chumhachtach í an dugaireacht mhóilíneach chun claonadh ceangailteach a thuar agus meicníochtaí féideartha cosc ​​a aithint, níor cheart brath uirthi ina haonar chun éifeachtúlacht fhrithmhiocróbach a chinneadh. Tugann na sonraí móilíneacha le fios gur príomhfhachtóir a mbíonn tionchar aige ar ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach é cosc ​​PBP2a, ach tugann athruithe i ngníomhaíocht bhitheolaíoch le fios gur gá airíonna fisiciceimiceacha agus cógaschinéiteacha eile a bharrfheabhsú chun éifeachtúlacht theiripeach a fheabhsú. Ba cheart do staidéir amach anseo díriú ar struchtúr ceimiceach chomhdhúile 7 agus 10 a bharrfheabhsú chun bith-infhaighteacht agus glacadh ceallach a fheabhsú, ag cinntiú go n-aistrítear idirghníomhaíochtaí láidre dugaireachta go gníomhaíocht fhrithmhiocróbach iarbhír. Beidh staidéir bhreise, lena n-áirítear bith-asaí breise agus anailís ar an ngaol struchtúr-ghníomhaíochta (SAR), ríthábhachtach chun ár dtuiscint ar an gcaoi a bhfeidhmíonn na comhdhúile seo mar choscóirí PBP2a a chur chun cinn agus chun gníomhairí frithmhiocróbacha níos éifeachtaí a fhorbairt.
Léirigh comhdhúile a sintéisíodh ó chlóiríd 3-(anthracen-9-il)-2-cianóacriloil 4 céimeanna éagsúla gníomhaíochta frithmhiocróbach, agus léirigh roinnt comhdhúile cosc ​​suntasach ar Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA). Léirigh anailís ar an ngaol struchtúr-ghníomhaíochta (SAR) príomhghnéithe struchtúracha a bhaineann le héifeachtúlacht fhrithmhiocróbach na gcomhdhúl seo.
Chruthaigh láithreacht na ngrúpaí aicrilinítríle agus antraicéine araon a bheith ríthábhachtach chun gníomhaíocht fhrithmhiocróbach a fheabhsú. Tá an grúpa nítríle an-imoibríoch in aicrilinítríle riachtanach chun idirghníomhaíochtaí le próitéiní baictéaracha a éascú, rud a chuireann le hairíonna frithmhiocróbacha an chomhdhúile. Léirigh comhdhúile ina raibh aicrilinítríle agus antraicéin araon éifeachtaí frithmhiocróbacha níos láidre go seasta. Chobhsaigh cumhra an ghrúpa antraicéine na comhdhúile seo tuilleadh, rud a d’fhéadfadh a ngníomhaíocht bhitheolaíoch a fheabhsú.
Feabhsaigh tabhairt isteach fáinní heitreacicliceacha éifeachtúlacht fhrithmhiocróbach roinnt díorthach go suntasach. Go háirithe, léirigh díorthach beinsóitiasóil 13b agus díorthach aicrihidreazide 6 an ghníomhaíocht fhrithmhiocróbach is airde le crios coisctheach de thart ar 4 cm. Léirigh na díorthaigh heitreacicliceacha seo éifeachtaí bitheolaíocha níos suntasaí, rud a léiríonn go bhfuil ról lárnach ag an struchtúr heitreacicliceach sna héifeachtaí frithmhiocróbacha. Mar an gcéanna, chuir pirimidínitión i gcomhdhúil 9, tiopirasól i gcomhdhúil 10, agus fáinne teitreazín i gcomhdhúil 11 le hairíonna frithmhiocróbacha na gcomhdhúl, rud a chuireann béim bhreise ar thábhacht an mhodhnú heitreacicliceach.
I measc na gcomhdhúl sintéisithe, sheas 6 agus 13b amach as a ngníomhaíochtaí frithbhaictéaracha den scoth. Ba é 9.7 μg/100 μL an tiúchan coisctheach íosta (MIC) de chomhdhúil 6, agus ba é 78.125 μg/100 μL an tiúchan baictéaricídeach íosta (MBC), rud a léiríonn a chumas den scoth Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach in aghaidh meiticillín (MRSA) a ghlanadh. Ar an gcaoi chéanna, bhí crios coisctheach de 4 cm agus luachanna ísle MIC agus MBC ag comhdhúil 13b, rud a dheimhníonn a ghníomhaíocht fhrithbhaictéarach chumhachtach. Leagann na torthaí seo béim ar phríomhróil na ngrúpaí feidhmiúla aicrilohydrazide agus beinsóitiasóil maidir le bithéifeachtúlacht na gcomhdhúl seo a chinneadh.
I gcodarsnacht leis sin, léirigh comhdhúile 7, 10, agus 14 gníomhaíocht mheasartha frithbhaictéarach le criosanna coisctheacha idir 3.65 agus 3.9 cm. Bhí tiúchain níos airde ag teastáil ó na comhdhúile seo chun na baictéir a mharú go hiomlán, mar a léirítear ina luachanna MIC agus MBC réasúnta arda. Cé gur lú gníomhach na comhdhúile seo ná comhdhúile 6 agus 13b, léirigh siad acmhainneacht shuntasach frithbhaictéarach fós, rud a thugann le fios go gcuireann ionchorprú na n-aonad aicrilinítríle agus antraicéine isteach sa fáinne heitreaciclach lena n-éifeacht frithbhaictéarach.
Tá modhanna gníomhaíochta éagsúla ag na comhdhúile, cuid acu ag taispeáint airíonna baictéaricídeacha agus cuid eile ag taispeáint éifeachtaí baictéarastatacha. Tá comhdhúile 7, 11, 13a, agus 15 baictéaricídeach agus teastaíonn tiúchain níos ísle uathu chun baictéir a mharú go hiomlán. I gcodarsnacht leis sin, tá comhdhúile 6, 13b, agus 14 baictéarastatach agus is féidir leo fás baictéarach a chosc ag tiúchain níos ísle, ach teastaíonn tiúchain níos airde uathu chun baictéir a mharú go hiomlán.
Tríd is tríd, leagann an anailís ar an ngaol struchtúr-ghníomhaíochta béim ar an tábhacht a bhaineann le haonaid aicrilinítríle agus antraicéine agus struchtúir heitreacicliceacha a thabhairt isteach chun gníomhaíocht shuntasach fhrithbhaictéarach a bhaint amach. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh uasmhéadú na gcomhpháirteanna struchtúracha seo agus iniúchadh ar mhodhnuithe breise chun intuaslagthacht agus tréscaoilteacht membrane a fheabhsú go mbeadh forbairt drugaí frith-MRSA níos éifeachtaí mar thoradh air.
Glanadh agus triomaíodh na himoibrithe agus na tuaslagóirí go léir ag baint úsáide as nósanna imeachta caighdeánacha (El Gomhouria, an Éigipt). Cinneadh na pointí leá ag baint úsáide as fearas pointe leá leictreonach GallenKamp agus tuairiscítear iad gan cheartú. Taifeadadh speictrim infridhearg (IR) (cm⁻1) ag Roinn na Ceimice, Dámh na hEolaíochta, Ollscoil Ain Shams ag baint úsáide as millíní bróimíde potaisiam (KBr) ar speictriméadar Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, SAM).
Fuarthas speictrim NMR 1H ag 300 MHz ag baint úsáide as speictriméadar NMR GEMINI (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, SAM) agus speictriméadar NMR 300 MHz BRUKER (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Baineadh úsáid as teitreameitilsilán (TMS) mar chaighdeán inmheánach le démheitilsulfocsaíd dhí-útéaraithe (DMSO-d₆). Rinneadh tomhais NMR ag Dámh na hEolaíochta, Ollscoil Chaireo, Giza, an Éigipt. Rinneadh anailís eiliminteach (CHN) ag baint úsáide as Anailíseoir Eiliminteach Perkin-Elmer 2400 agus tá na torthaí a fuarthas i gcomhréir mhaith leis na luachanna ríofa.
Téite meascán d'aigéad 3 (5 mmol) agus clóiríd tionile (5 ml) i ndabhach uisce ag 65 °C ar feadh 4 uair an chloig. Baineadh an iomarca clóiríd tionile trí dhriogadh faoi bhrú laghdaithe. Bailíodh an solad dearg a lean agus úsáideadh é gan a thuilleadh íonúcháin. Pointe leá: 200-202 °C, toradh: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heitrea-aramatú). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH₃antraicéin), 155.34, 114.93 (CH₃=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Anailísí. Ríofa do C18H10ClNO₃ (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Fuarthas: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Ag 0°C, tuaslagadh 4 (2 mmol, 0.7 g) i ndioxán anhidriúil (20 ml) agus cuireadh hiodráit hiodráit (2 mmol, 0.16 ml, 80%) leis braoiníní agus corraíodh ar feadh 1 uair an chloig é. Bailíodh an solad deasctha trí scagadh agus athchriostalaíodh é ó eatánól chun comhdhúil 6 a thabhairt.
Criostail ghlasa, pointe leá 190-192℃, toradh 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, inmhalartaithe), 7.69-8.51 (m, 18H, heitrearamach), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Luach ríofa do C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Aimsíodh: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
Tuaslaig 4 (2 mmol, 0.7 g) i 20 ml de thuaslagán dé-ocsáin neamhhidriúil (ina bhfuil cúpla braon de thrí-eitiolaimín), cuir feinilhidrazín/2-aimínipirídín (2 mmol) leis agus corraigh ag teocht an tseomra ar feadh 1 agus 2 uair an chloig, faoi seach. Doirt an meascán imoibrithe isteach in oighear nó in uisce agus aigéadaigh le haigéad hidreaclórach caolaithe. Scag an solad scartha agus athchriostalaigh ó eatánól chun 7 a fháil agus athchriostalaigh ó bheinséin chun 8 a fháil.
Criostail ghlasa, pointe leá 160-162℃, toradh 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, inmhalartaithe), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heitrearamach); Luach ríofa do C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Aimsíodh: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
Tuaslagadh 4 (2 mmol, 0.7 g) i 20 ml de thuaslagán dé-ocsáin neamhhidriúil (ina raibh cúpla braon de thrí-eitiolaimín), cuireadh 2-aimínipirídín (2 mmol, 0.25 g) leis agus corraíodh an meascán ag teocht an tseomra ar feadh 2 uair an chloig. Doirteadh an meascán imoibrithe isteach in uisce oighir agus rinneadh aigéadú air le haigéad hidreaclórach caolaithe. Scagadh an deascán a foirmíodh agus athchriostalaíodh é ó bheinséin, rud a thug criostail ghlasa de 8 le pointe leá 146-148 °C agus toradh 82.5%; speictream infridhearg (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, inmhalartaithe), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heitrea-aramatú); Ríofa do C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Fuarthas: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Tuaslagadh comhdhúil 4 (2 mmol, 0.7 g) i 20 ml de dhé-ocsán tirim (ina raibh cúpla braon de thrí-eitiolaimín agus 2 mmol de thiúiré/leathcharbazide) agus téadh faoi aife ar feadh 2 uair an chloig é. Galaíodh an tuaslagóir i bhfolús. Athchriostalaíodh an t-iarmhar ó dhé-ocsán chun meascán a thabhairt.